Pablo De Santis nació en Buenos Aires en 1963. Se graduó como licenciado en Letras en la Universidad de Buenos Aires. Trabajó como periodista y, luego de la obtención de un premio lanzado por la revista Fierro en 1984, también como guionista de historietas.
Ha publicado, entre otros libros, las novelas La traducción (1998), Filosofía y Letras (1999), El teatro de la memoria (2001), El calígrafo de Voltaire (2002), El enigma de París (2007), Los anticuarios (2010) y Crímenes y jardines (2013). Sus cuentos están reunidos en los volúmenes Rey secreto (2005) y Trasnoche (2013). Entre sus libros para jóvenes están Lucas Lenz y el Museo del Universo (1992), Enciclopedia en la hoguera (1995), El inventor de juegos (2003), El buscador de finales (2011) y El juego de la nieve (2016).
Ha recibido el Premio Kónex de platino 2004, el Premio Planeta-Casamérica 2007, el Premio de novela de la Academia Argentina de Letras 2008 y el Premio Nacional de Cultura 2012. Su álbum de historietas El hipnotizador (con dibujos de Juan Sáenz Valiente) ha dado origen a la serie homónima (HBO, 2015) y su novela El inventor de juegos llegó al cine en 2014, dirigida por Juan Pablo Buscarini. Su novela El enigma de París ha sido traducida a 20 idiomas. Escribe habitualmente artículos periodísticos sobre el género policial y la literatura fantástica.
